In de verre toekomst heeft een onbekend virus vele levens geëist. De steden zijn leeg en nu zwerven massa's mutanten door de straten. In het spel The Last Guy bevind je je in een van de besmette steden en help je een jonge man eruit te komen. Voor je op het scherm zie je je personage die op volle snelheid door de straten van de stad rent. Onderweg zal hij obstakels van verschillende hoogtes hebben waar hij naartoe moet klimmen. Gaten in de grond waarover hij zal springen en andere gevaren. Onthoud dat als je geen tijd hebt om op hun uiterlijk te reageren, je held zal sterven en je de ronde zult verliezen. Vergeet ook niet om verschillende soorten objecten te verzamelen die overal verspreid zijn. Ze leveren je niet alleen punten op, maar geven je personage ook verschillende nuttige bonussen.